ГЕМАТОЛОГІЯ

Вітамін К-залежні
порушення коагуляції

1

Місце і значення вітаміну K в системі гемостазу

2

Типи порушень коагуляції, пов’язані з дефіцитом вітаміну K

3

Діагностика вітамін K-залежних порушень гемостазу: значення показника МНВ

4

Сучасні терапевтичні аспекти застосування антагоністів вітаміну K (АВК) та інших оральних антикоагулянтів

5

Реверсія дії антагоністів вітаміну K (АВК): клінічні показання та міжнародні настанови

6

Концентрати протромбінового комплексу (КПК)

7

Механізм дії 4-компонентного концентрату протромбінового комплексу (4К-КПК)

8

Клінічні дані: порівняння реверсії дії АВК 4-компонентним КПК або плазмою

9

Застосування 4К-КПК в міжнародних та національних настановах
1

Місце і значення вітаміну K в системі гемостазу

Гемостаз досягається за рахунок каскаду подій у дорозі коагуляції. Цей складний шлях забезпечує швидке загоєння і запобігає кровотечі.1

Прокоагулянти ( серинові протеази) у крові активуються при ушкодженні та сприяють утворенню згустку двома шляхами - зовнішнім шляхом або шляхом тканинного фактора та внутрішнім шляхом1,2, що , в кінцевому підсумку призводить до активації фібрину для стабілізації тромбоцитарної пробки або згусток.​1

Одночасно з цією каскадною реакцією тромбоцити в крові активуються локально, щоб збільшити їх зчеплення один з одним та з пошкодженим ендотелією кровоносних судин.3

1. Chaudhry R, Babiker HM. Physiology, Coagulation Pathways. [Updated 2019 Apr 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482253/ [Accessed October 2019]; 2. Pilli VS. 2018. Chapter 7 - Understanding the Clotting Cascade, Regulators, and Clinical Modulators of Coagulation. In: Hematology - Latest Research and Clinical Advances. Available from: https://www.intechopen.com/books/hematology-latest-research-and-clinical-advances/understanding-the-clotting-cascade-regulators-and-clinical-modulators-of-coagulation [Accessed October 2019]; 3. Scottish Dental Clinical Effectiveness Programme. Management of Dental Patients Такі Anticoagulants або Antiplatelets Drugs: Dental Clinical Guidance. http://www.sdcep.org.uk/wp-content/uploads/2015/09/SDCEP-Anticoagulants-Guidance.pdf [Accessed October 2019].

Біохімічна роль вітаміну K

  • Вітамін K є кофактором ферменту γ-глутамілкарбоксилази, який «вмикає» низку білків згортання через γ-карбоксилювання глутамінової кислоти в молекулах певних білків згортання крові (утворення Gla-доменів).
  • Без цього кроку синтезовані фактори залишаються біохімічно неповноцінними та функціонально неактивними: білки не зв’язують Ca²⁺ і не інтегруються в коагуляційні комплекси.

До вітамін-K-залежних білків системи гемостазу належать:

  • Фактор II (протромбін) – ( перетворює фібриноген у фібрин, активує фактори V, VIII, XI, активує тромбоцити, запускає позитивний зворотний зв’язок)
  • Фактор VII – (Ініціатор зовнішнього шляху коагуляції. Активується після зв’язування з тканинним фактором (TF), має найкоротший період напіввиведення (~4–6 год), першим знижується при дефіциті вітаміну K
  • Фактор IX (забезпечує активацію X, ключовий у стабілізації тромбіногенезу)
  • Фактор X (у складі протромбіназного комплексу (Xa–Va) перетворює протромбін на тромбін, критичний для генерації фібрину)
  • Протеїн C (інактивує фактор Va, інактивує фактор VIIIa, знижує генерацію тромбіну)
  • Протеїн S (підсилює інактивацію факторів Va і VIIIa, має APC*-незалежну антикоагулянтну дію)
  • Протеїн Z ( кофактор для ZPI (Protein Z-dependent protease inhibitor, інгібітор протеїн Z-залежної протеази), гальмує фактор Хa)

* - APC: активований протеїн С

Баланс: прокоагуляція vs антикоагуляція

Вітамін K забезпечує не лише синтез прокоагулянтів, але й природних антикоагулянтів (протеїн C і S). Тому введення варфарину може короткочасно змістити баланс в бік гіперкоагуляції через швидше зниження протеїн C. Це пояснює:

ранню гіперкоагуляцію одразу після прийому варфарину

варфарин-індукований некроз шкіри

складність інтерпретації дефіциту вітаміну К

Вітамін K і коагуляційний каскад

Клінічно важливо:

  • Фактор згортання крові VII має найкоротший період напіввиведення

  • Тому першим лабораторним маркером дефіциту вітаміну К є ↑ протромбіновий час (ПЧ) / міжнародне нормалізоване відношення (МНВ)

  • Такий показник як активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ) подовжується пізніше

Таким чином, дефіцит вітаміну K спочатку проявляється як ізольоване подовження ПЧ.

Вітамін-K-цикл

Вітамін-K-цикл (цикл окиснення-відновлення) — це ендогенний процес, що забезпечує багаторазове використання вітаміну K для карбоксилювання білків, необхідних для згортання крові. Він перетворює неактивну форму (епоксид) назад у активну (гідрoхінон) у печінці, що є життєво важливим через низьку здатність організму накопичувати цей вітамін і дозволяє підтримувати функцію згортання навіть при невеликому надходженні вітаміну K з їжею (зелені овочі, печінка).

Цикл відновлення вітаміну K:

Саме блокуванням ферменту VKOR зумовлена терапевтична дія антагоністів вітаміну K.

Місце і значення вітаміну K в системі гемостазу

Shearer MJ, Okano T. Key Pathways and Regulators of Vitamin K Function and Intermediary Metabolism. Annu Rev Nutr. 2018; 38:127-151.
Maurice Halder et al. Vitamin K: Double Bonds beyond Coagulation Insights into Differences between Vitamin K1 and K2 in Health and Disease. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 896; doi:10.3390/ijms20040896

2

Типи порушень коагуляції, пов’язані з дефіцитом вітаміну K

Вроджені порушення

Ізольовані дефіцити вітамін-K-залежних факторів

Рідкісні спадкові дефіцити факторів II, VII, IX або X можуть клінічно імітувати дефіцит вітаміну K.

Клінічні особливості:

  • FVII — ізольоване подовження ПЧ
  • FIX — гемофілія B
  • FX — варіабельний геморагічний фенотип
  • FII — тяжкі кровотечі при значному зниженні

Тому якщо «дефіцит подібна» картина триває попри корекцію вітаміном K — думайте про спадкові дефіцити та тестуйте активності факторів.

Спадковий комбінований дефіцит вітамін-K-залежних факторів (VKCFD)

Надзвичайно рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання з важким перебігом, пов’язане з генетичними мутаціями:

GGCX

GGCX (γ-глутамілкарбоксилаза) — VKCFD тип 1

VKORC1

VKORC1 (субодиниця 1 комплексу епоксидредуктази вітаміна K) — VKCFD тип 2

Механізм: дефект γ-карбоксилювання → синтез PIVKA-білків (білки, індуковані відсутністю вітаміну К) → функціонально неактивні фактори II, VII, IX, X + протеїни C, S, Z .

За даними огляду 61 пацієнта з верифікованим VKCFD (1966–2024) це спадкове захворювання мала наступні клінічні прояви [Raharimanana A, 2025]:

74%

74% - клінічно значущі кровотечі

27%

27% - внутрішньочерепні крововиливи

92%

92% - випадки внутрішньочерепних кровотеч виникли до 1 року життя

21%

21% - захворювання діагностовано в неонатальному періоді

Описані додаткові клінічні особливості перебігу різних типів VKCFD:

100%

Мутації VKORC1 асоціюються з більш частим геморагічним фенотипом (100% пацієнтів мали кровотечі)

55%

Мутації GGCX частіше супроводжуються не-гемостатичними проявами (55%)

Негемостатичні прояви спадкового комбінованого дефіциту вітамін-K-залежних факторів (особливо при GGCX)

Через наявний дефект карбоксилювання не лише коагуляційних, а й структурних Gla-білків у пацієнтів спостерігаються наступні негемотатичні прояви:

Побідний на синдром Кейтеля (Keutel-like синдром), 31%

  • скелетні аномалії
  • вроджені кардіальні вади

Подібний на еластичну псевдоксантому (PXE-like) фенотип

  • cutis laxa (еластоліз, синдром в’ялої шкіри)
  • кальцифікації
  • ранній атеросклероз

Це принципово відрізняє VKCFD від ізольованого нутритивного дефіциту вітаміну К. До того ж при VKCFD на введення вітаміну K спостерігається варіабельна відповідь на відміну від нутритивного дефіциту.

Набуті порушення

Набутий дефіцит вітаміну K значно поширеніший.

Механізм дії АВК:

  • блокада VKORC1
  • зменшення відновленої форми вітаміну K
  • накопичення PIVKA
antagonist-base-relative-block

Застосування антагоністів вітаміну K АВК (VKA)

Особливості дії АВК:

  • раннє падіння FVII
  • можливий варфарин-індукований некроз шкіри через швидке зниження протеїну C

Дефіцит вітаміну K у новонароджених

Кровотеча через дефіцит вітаміну K (VKDB — Vitamin K Deficiency Bleeding) – це небезпечний стан, який може спричинити серйозні внутрішні кровотечі, включаючи крововилив у мозок. Стан запобігається введенням вітаміну K відразу після народження дитини.

Причини кровотечі через дефіцит вітаміну K у новонароджених

  • низький плацентарний трансфер
  • стерильний кишечник
  • низький вміст вітаміну K у грудному молоці
  • незрілість VKORC1 (субодиниця 1 комплексу епоксидредуктази вітаміну K)

Форми

  • низький плацентарний трансфер
  • стерильний кишечник
  • низький вміст вітаміну K у грудному молоці
  • незрілість VKORC1 (субодиниця 1 комплексу епоксидредуктази вітаміну K)

VKCFD — це не просто «низькі фактори». Це:

  • низький плацентарний трансфер
  • стерильний кишечник
  • низький вміст вітаміну K у грудному молоці
  • незрілість VKORC1 (субодиниця 1 комплексу епоксидредуктази вітаміну K)

Лікарські взаємодії

Серед лікарських засобів, що призводять до набутого дефіциту вітаміну К, слід відмітити наступні препарати: рифампіцин, ізоніазид, фенітоїн, карбамазепін.

Механізмами впливу застосування цих антибактеріальних засобів є:

  • індукція CYP450, що підвищує катаболізм вітаміну K
  • руйнування кишкової мікрофлори, що знижує вироблення бактеріями вітаміну К та негативно впливає на його засвоєння

Холестаз і мальабсорбція

Клінічною особливістю дефіциту вітаміну К при холестазі є те, що в такій ситуації МНВ часто коригується після в/в введення вітаміну K.

Оскільки вітамін K є жиророзчинним – його засвоювання в кишечнику порушується при захворюваннях шлунково-кишкового тракту, зокрема:

  • обструкція жовчних шляхів
  • хронічні холестатичні хвороби
  • целіакія
  • панкреатична недостатність

Печінкова недостатність

Печінкова недостатність призводить до складних порушень гемостазу, створюючи стан «ребалансованого» гемостазу, де одночасно підвищений ризик як кровотеч (через дефіцит факторів згортання та тромбоцитопенію), так і тромбозів (через зниження антикоагулянтів). Це супроводжується зниженням синтезу більшості факторів згортання, порушенням фібринолізу та тромбоцитопенією. Клінічно печінкова недостатність проявляється високим ризиком кровотеч (наприклад, варикозних) та тромбозів (наприклад, ворітної вени)

Печінка виробляє фактори II, V, VII, IX, X, XI та XII. Тому при її недостатності та, відповідно, зниженні синтезу факторів згортання крові, лабораторно подовжується протромбіновий час (ПЧ/МНВ) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). Однак паралельно знижується рівень протеїну C, протеїну S та антитромбіну ІІІ, що підвищує ризик тромбозу, незважаючи на загальну гіпокоагуляцію в лабораторних тестах. Ще відбувається дисбаланс між підвищенням рівня активатора плазміногену (tPA) та зниженням його інгібіторів (ɑ2-антиплазміну), що призводить до гіперфібринолізу (як результат – зниження фібриногену в показниках коагулограми). Порушення первинного гемостазу при печінковій недостатності частково компенсує часто підвищений рівень vWF, як реакція на запалення

Ключова диференційна ознака печінкової недостатності від вітамін-К-залежних порушень гемостазу є рівень фактору згортання крові V, який не залежить від вітаміну K. Якщо на тлі підвищенного МНВ фактор V нормальний, то більш ймовірний саме дефіцит вітаміну K

1. Napolitano M, Mariani G, Lapecorella M. Hereditary combined deficiency of the vitamin K-dependent clotting factors. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:21.
2. Raharimanana A, Cunat S, Falaise C, et al. Hereditary combined deficiency of the vitamin K-dependent coagulation factors. Hämostaseologie. 2025;45:396-404.

3

Діагностика вітамін K-залежних порушень гемостазу: значення показника МНВ

Лабораторний фенотип дефіциту вітаміну K

Вітамін K-дефіцитна коагулопатія характеризується:

  • ↑ протромбінового часу (ПЧ)
  • ↑ міжнародного нормалізованого відношення (МНВ / INR)
  • нормальним або помірно ↑ аЧТЧ
  • нормальним рівнем тромбоцитів
  • нормальним фібриногеном

Першим у разі дефіциту вітаміну К знижується фактор VII внаслідок короткого періоду його напіввиведення (~4–6 год). Тому ізольоване підвищення ПЧ / МНВ — ранній маркер дефіциту.

Біохімічна основа лабораторних змін

При дефіциті або блокаді вітаміну K:

  • порушується γ-карбоксилювання
  • синтезуються індуковані відсутністю вітаміну К неактивні білки (PIVKA)
  • активність факторів II, VII, IX, X знижується

При цьому їх антигенна концентрація цих факторів може залишатися нормальною.

Тобто це функціональний дефект, а не відсутність синтезу.

Місце міжнародного нормалізованого відношення (МНВ/INR) у діагностиці вітамін К-залежних порушень гемостазу

Що відображає МНВ?

МНВ стандартизує протромбіновий час (ПЧ) і відображає стан зовнішнього та спільного шляху коагуляції через зв'язок з наступними факторами:

  • FVII
  • FX
  • FII
  • фібриноген

Саме тому МНВ є найбільш чутливим показником до:

  • дефіциту вітаміну K
  • терапії антагоністами вітаміну K

Коли МНВ є діагностично значущим?

↑ МНВ при нормальному факторі V
→ ймовірний дефіцит вітаміну K

↑ МНВ + ↓ фактор V → більш імовірна печінкова недостатність

↑ МНВ, що коригується після введення вітаміну K
→ підтверджує функціональний дефіцит

МНВ – це показник, який використовується для визначення дозування АВК та оцінки їхньої ефективності1

  • Показник виводиться з визначення дозування АВК та оцінки їхньої ефективності1, який оцінює зовнішні та загальні шляхи коагуляції2

    • Він вимірює час до утворення згустків плазми після додавання тканинного фактора.2
    • Контрольний діапазон: 10-13 секунд2

  • МНВ спрямоване на гармонізацію результатів ПЧ, отриманих з плазмою, обробленої АВК , незалежно від реагентів (варіація партії) і використовуваного інструменту1

  • Цільовий рівень МНВ для пацієнтів, які приймають антикоагулянти АВК становить 2-32

1. Brinkman HJM. Chapter 5: Prothrombin Complex Concentrate, General Antidote for Oral Anticoagulation. Available from: http://dx.doi.org/10.5772/64304 [Accessed October 2019];
2. Yang R, Moosavi L. Prothrombin Time. [Updated 2019 Jul 6]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544269/ [Accessed October 2019].
ISI - міжнародний індекс чутливості

Додаткові лабораторні маркери вітамін К-залежних порушень гемостазу

Визначення активності факторів згортання крові

  • FVII — ранній індикатор
  • FII, IX, X — знижуються при прогресуванні дефіциту вітаміну К

PIVKA-II
(некарбоксильований протромбін)

  • високочутливий маркер
  • не відрізняє спадковий VKCFD від набутого дефіциту вітаміну К
  • може застосовуватися як підтвердження порушення γ-карбоксилювання

Рівень вітаміну K1
(методом високоефективної рідинної хроматографії, HPLC)

  • <0.15 мкг/л — свідчить про дефіцит
  • рутинно не використовується

Диференційна діагностика вітамін-К-залежних порушень гемостазу

Стан ПЧ/МНВ АЧТЧ Фактор V Відповідь на вітамін K
Дефіцит вітаміну K ↑ ± норма є корекція / позитивна
Прийом антагоністів вітаміну К (АВК) ↑ ± норма часткова або очікувана корекція
Печінкова недостатність ↑ ↑ ↓ часткова
Дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВЗ) ↑ ↑ ↓ відсутня

Алгоритм клінічного мислення при ↑ МНВ

01
Оцінити прийом пацієнтом медикаментозних засобів (варфарин, антибіотики, протисудомні).
02
Перевірити функцію печінки та фактор V.
03
Ввести пробну дозу вітаміну K (якщо безпечна клінічна ситуація).
04
Повторити коагулограму через 12–24 год.
05
Корекція МНВ підтверджує діагноз.

Клінічне значення МНВ

МНВ — це:

  • ранній маркер дефіциту фактору VII
  • інструмент моніторингу застосування антагоністів вітаміну К (АВК)
  • індикатор ризику кровотечі
  • ключ до диференціації з печінковою недостатністю

Так, пацієнт з МНВ 2.0 може бути клінічно стабільним, а пацієнт з МНВ 1.4 – кровоточити при тяжкій тромбоцитопенії.

Але:

МНВ не відображає повністю тромбіногенез і не є ідеальним маркером гемостатичного балансу.

МНВ відображає лише зовнішній шлях коагуляції.

Він не враховує:

  • рівень тромбоцитів
  • фібриноген
  • активність протеїну C/S
  • стан ендотелію

Клінічний блок: типові помилки інтерпретації МНВ (INR)

«МНВ ↑ = це печінка»

Найпоширеніша помилка.

Диференційний тест — фактор V:

  • ↓ фактор V → синтетична недостатність печінки
  • нормальний фактор V → подумати про дефіцит вітаміну K

При холестазі МНВ часто коригується після введення вітаміну K.

Ігнорування супутнього прийому ліків

МНВ може підвищуватися через прийом пацієнтом:

  • антибіотиків широкого спектра
  • рифампіцину
  • протисудомних заcобів
  • перебування на парентеральному харчуванні
  • АВК (наприклад, варфарину)

«Нормальний МНВ ≠ відсутність коагулопатії»

Ні, це не так.

МНВ не є універсальним тестом системи гемостазу і не чутливий до:

  • дефіциту фактора VIII
  • дефіциту фактора XIII
  • більшості тромбоцитарних дефектів
  • гіперфібринолізу

Призначення переливання плазми при помірному ↑ МНВ

Без кровотечі та без планованої великої інвазивної процедури корекція МНВ до “ідеальної цифри” часто не має клінічного сенсу.

Плазма не “лікує” цифру, вона лікує клініку.

Ігнорування часової динаміки

При дефіциті вітаміну K:

  • першим падає рівень FVII
  • МНВ зростає швидко
  • корекція МНВ після введення вітаміну K відбувається протягом 12–24 год

Динаміка іноді важливіша за одноразове значення.

1. Sheharyar Raza et al. The historical origins of modern international normalized ratio targets. J Thromb Haemost. 2024; 22:2184–2194
2. Akbar Dorgalaleh et al. Standardization of Prothrombin Time/International NormalizedRatio (PT/INR). Int. J. Lab. Hematol.. 2021;43:21–28.

4

Сучасні терапевтичні аспекти застосування антагоністів вітаміну К (АВК) та інших оральних антикоагулянтів

Огляд коагулянтів та антикоагулянтів

Коагулянти

використовуються, щоб викликати згортання крові, запобігаючи руйнуванню тромбів

Застосовуються:

Геморагічний ризик: гостре травматичне ушкодження1, ішемія та реперфузія2, порушення згортання крові.3

Коагулянти:1

Апротинін, транексамова кислота2, епсилон-амінокапронова кислота та амінометилбензойна кислота

Антикоагулянти

використовуються для того, щоб запобігти звичайному згортання крові4

Застосовуються:

Інфаркт міокарда, ТЕЛА , інсульт, судинні/тромбоемболічні або серцеві захворювання, інсульт в анамнезі, після заміни серцевого клапана, серцевих стентів та суглобів5

Антикоагулянти:4

АВК, ПОАК, наприклад, апіксабан, ривароксабан, едоксабан та дабігатран, ін'єкційні антикоагулянти (низкомолекулярні гепарини)

NOAC, non-vitamin K oral anticoagulant; DOAC, direct-acting oral anticoagulant
1. Ker K, Roberts I, Shakur H, Coats TJ. Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 5. Art. No.: CD004896. DOI: 10.1002/14651858.CD004896.pub4;
2. Levy JH та ін. Anesthesiology 2018;128(3):657–670;
3. Martin K та ін. Blood 2016; 128 (2): 178-184.
4. Care Quality Commission. High-risk medicines: anticoagulants Available from: https://www.cqc.org.uk/guidance-providers/adult-social-care/high-risk-medicines-anticoagulants [Last updated 10 June 2019; Accessed October 2019];
5. Scottish Dental Clinical Effectiveness Programme. Management of Dental Patients Такі Anticoagulants або Antiplatelets Drugs: Dental Clinical Guidance. http://www.sdcep.org.uk/wp-content/uploads/2015/09/SDCEP-Anticoagulants-Guidance.pdf [Accessed October 2019].

Хронологія розробки антикоагулянтів1,2

1. Fan P et al, J Thorac Dis 2018; 10 (3): 2011-2025; 2. Franchini M та ін. Blood Transfus 2016; 14 (2): 175-184.

Класи оральних антикоагулянтів

Антагоністи вітаміну K (АВК, VKA)

Варфарин
Аценокумарол

Механізм дії

Блокада VKORC1 → ↓ γ-карбоксилювання факторів II, VII, IX, X, протеїнів C і S.

Переваги

Ефективність у “класичних” складних ситуаціях
Контроль через МНВ

Недоліки

Вузьке терапевтичне вікно
Численні взаємодії
Необхідність регулярного моніторингу

Прямі оральні антикоагулянти (ПОАК/DOAC)

Дабігатран (інгібітор тромбіну)
Ривароксабан, апіксабан, едоксабан (інгібітори фактору Xa)

Переваги

Фіксовані дози
Не потребують рутинного моніторингу
Нижчий ризик внутрішньочерепних кровотеч

Недоліки

Обмежена доступність антидотів
Відсутність інструментів рутинного моніторингу дії
Залежність від функції нирок

Коагуляційний каскад: точка дії антикоагулянтів

Адаптовано з: Hoffman 20121 and Varadi 2016

Клінічні стани, при яких застосовують оральні антикоагулянти

01

Неклапанна фібриляція передсердь (NVAF)

Метааналізи показали зниження ризику інсульту на ~60% при застосуванні варфарину (Hart et al., 2007; Singer et al., 2009).

На сьогодні ПОАК — терапія першої лінії.

02

Венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен (ТГВ, DVT) / тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА, PE))

  • лікування гострого епізоду тромбоемболії
  • вторинна профілактика

ПОАК мають доведену неінферіорність порівняно з АВК.

Тривалість терапії визначається ризиком рецидиву (Buller et al., ACCP; Rodger et al.).

03

Після ортопедичних операцій

Профілактика тромбозу після ендопротезування кульшового або колінного суглоба — перевага ПОАК перед низькомолекулярними гепаринами (НМГ).

04

Тромбофілії

  • Протромбінова мутація
  • Дефіцит протеїну C/S

ПОАК допустимі при більшості спадкових тромбофілій (крім антифосфоліпідного синдрому (АФС) високого ризику).

ПОАК допустимі при більшості спадкових тромбофілій (крім антифосфоліпідного синдрому (АФС) високого ризику).

Стани, при яких застосовується лише антагоністи вітаміну К

Механічні клапани серця

ПОАК протипоказані.

Дослідження RE-ALIGN продемонструвало підвищений ризик тромбозу клапана та кровотеч при застосуванні дабігатрану у пацієнтів з механічними клапанами. Варфарин є стандартом терапії.

Фібриляція передсердь при помірному або тяжкому мітральному стенозі

Особливо при ревматичній етіології.

У цій групі ПОАК не рекомендуються.

Антифосфоліпідний синдром (АФС) високого ризику

Насамперед:

  • тричіпозитивний АФС
  • АФС з артеріальними тромбозами

Дані показали підвищений ризик рецидиву тромбозу при ПОАК у цих пацієнтів.

Цим пацієнтам рекомендований:

  • Варфарин з цільовим МНВ 2–3
  • При артеріальних подіях — можливий цільовий МНВ 3–4 (індивідуально)

Для низькоризикового венозного АФС можливі індивідуальні рішення.

Термінальна ниркова недостатність (eGFR** <15 мл/хв або діаліз)

Більшість ПОАК мають обмеження або недостатні дані для цієї популяції.

Варфарин залишається найбільш вивченим препаратом.

** - розрахункова швидкість клубочкової фільтрації

Екстремальне ожиріння

ІМТ*** >40 кг/м² або маса >120 кг.

Дані щодо фармакокінетики ПОАК обмежені.

ISTH рекомендує обережність і можливий перехід на АВК при відсутності можливості моніторингу анти-Xa активності.

*** - індекс маси тіла

Зміни коагулограми при спадковій гемофілії

Стан

ПОАК

АВК

Неклапанна фібриляція передсердь

Перша лінія

Альтернатива

Механічний клапан

АФС (високий ризик)

ТГВ/ТЕЛА

Альтернатива

Мітральний стеноз

eGFR <15 мл/хв

Обмежено

Баланс “ефективність – безпека”

Антагоніст вітаміну К (АВК):

  • вищий ризик внутрішньочерепних кровотеч
  • більше харчових та медикаментозних взаємодій
  • потребує контролю

Прямі оральні антикоагулянти (ПОАК):

  • стабільніша фармакокінетика
  • менше харчових взаємодій
  • але обмеження при певних станах

Сучасний акцент

Тенденція останніх років:

ПОАК — стандарт для більшості пацієнтів

АВК (наприклад, варфарин) — стратегічний препарат для складних кардіологічних та аутоімунних ситуацій

Варфарин залишається бути незамінним антикоагулянтом у чітко визначених клінічних контекстах.

1. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 2021 EHRA Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Europace. 2021;23(10):1612-1676.
2. Amala Ambati, Jason S. Knight, Yu Zuo. Antiphospholipid syndrome (APS) management: a 2023 update and practical algorithm-based approach. Curr Opin Rheumatol. 2023 May 01; 35(3): 149–160.

5

Реверсія дії антагоністів вітаміну К (АВК): клінічні показання та міжнародні настанови

Реверсія антикоагулянтної терапії – звичайне явище у клінічній практиці

Кровотеча - часте ускладнення прийому пероральних антикоагулянтів, що призводить до збільшення захворюваності та смертності, що викликає серйозне занепокоєння.1

Однак нині тільки дабігатран має схвалений препарат для зупинки кровотечі.2,3

Показання для реверсії антикоагулянтної терапії:4

Життєзагрозлива кровотеча

Екстрені інвазивні процедури або хірургічне втручання у пацієнтів із високим ризиком кровотечі

Неконтрольована кровотеча, незважаючи на стандартне лікування

Нейтралізація ПОАК є серйозною проблемою в клінічній практиці

Збільшилася потреба в ефективних засобах зворотної дії, особливо для епізодів небезпечних для життя кровотеч, пов'язаних із ПОАК, або для скасування ефектів ліків під час термінових втручань.1

Концентрати чотирифакторного протромбінового комплексу (активований, неактивований) рекомендуються для лікування серйозного життєзагрозного кровотечі.3,5

Ідаруцизумаб рекомендується як засіб першої лінії, що нейтралізує дабігатран.1,2

Andexanet alfa і ciraparantag , ймовірно, будуть рекомендовані як реверсивні агенти в майбутньому.

Andexanet alfa ліцензований в Європі для реверсії апіксабану та ривароксабану через небезпечну для життя або неконтрольовану кровотечу7

ПОАК/DOAC, direct-acting oral anticoagulant
1. Vigué B. Critical Care 2009, 13:209;
2. Dabagitran Summary of Product Characteristics, 2019;
3. Idarucizumab Summary of Product Characteristics, 2018;
4. Levy JH та ін. Nat Rev Cardiology 2018; 15:273–281;
5. Spahn DR та ін. Crit Care 2007; 11(1): R17;
6. Thomas S та ін. Clin Med (Lond) 2018; 18 (4): 314-319;
7. Andexanet alfa Summary of Product Characteristics, 2019.

Клінічні ситуації, що потребують негайної реверсії дії антикоагулянтів

Життєзагрозлива кровотеча

  • внутрішньочерепна кровотеча
  • масивна шлунково-кишкова кровотеча
  • ретроперитонеальна кровотеча
  • гемодинамічна нестабільність
  • потреба масивної трансфузії

AHA/ASA 2022 ICH Guideline:

Рекомендована негайна реверсія АВК з використанням чотирьохкомпонентного концентрату протромбінового комплексу (4К-КПК) + в/в вітаміну K.

Ургентна операція / інвазивна процедура

  • нейрохірургія
  • ургентна абдомінальна операція
  • активна кровотеча перед процедурою

ACC Expert Consensus 2017:

4К-КПК є препаратом вибору для швидкої реверсії варфарину.

Алгоритм реверсії АВК

Визначити тяжкість кровотечі

Якщо життєзагрозлива итуація →

  • 4К-КПК (дозування за МНВ)
  • Вітамін K 5–10 мг в/в

Контроль МНВ через 30–60 хв

Моніторинг тромбозу

План відновлення антикоагуляції

Рекомендації з реверсії АВК та ПОАК

Який оральний антикоагулянт пацієнт приймає зараз?

АВК (варфарин)

Прямий інгібітор тромбіну (дабігатран)

FXa інгібітор (apixaban, edoxaban, rivaroxaban)

Призначити 4К-КПК

  • МНВ 2-4, 25 МО/кг
  • МНВ 4-6, 35 МО/кг
  • МНВ > 6, 50 МО/кг

Або варіант з низькою фіксованою дозою

  • 1000 одиниць для будь-якої великої кровотечі
  • 1500 одиниць для ВЧК
  • Якщо 4К-КПК недоступний, використовуйте плазму 10-15 мл/кг

Ввести 5 г ідаруцизумабу внутрішньовенно.

Якщо ідаруцизумаб недоступний, введіть 4К-КПК або aКПК 50 МО/кг внутрішньовенно.

Розгляньте можливість використання активованого вугілля при недавньому прийомі внутрішньо (протягом 2–4 годин).

Призначити 4К-КПК 50 МО/кг в/в

Якщо 4К-КПК недоступний, розгляньте можливість застосування aКПК 50 МО/кг внутрішньовенно.

Розгляньте можливість використання активованого вугілля при недавньому прийомі внутрішньо (протягом 2–4 годин)

Після стабілізації стану пацієнта розглянути можливість відновлення антикоагулянтної терапії

АВК (варфарин)

Призначити 4К-КПК

  • МНВ 2-4, 25 МО/кг
  • МНВ 4-6, 35 МО/кг
  • МНВ > 6, 50 МО/кг

Або варіант з низькою фіксованою дозою

  • 1000 одиниць для будь-якої великої кровотечі
  • 1500 одиниць для ВЧК
  • Якщо 4К-КПК недоступний, використовуйте плазму 10-15 mL/кг

Після стабілізації стану пацієнта розглянути можливість відновлення антикоагулянтної терапії

Який OAC пацієнт приймає в зараз?

Прямий інгібітор тромбіну (дабігатран)

Ввести 5 г ідаруцизумабу внутрішньовенно.

Якщо ідаруцизумаб недоступний, введіть 4К-КПК або aКПК 50 МО/кг внутрішньовенно.

Розгляньте можливість використання активованого вугілля при недавньому прийомі внутрішньо (протягом 2–4 годин).

Після стабілізації стану пацієнта розглянути можливість відновлення антикоагулянтної терапії

Який OAC пацієнт приймає в зараз?

FXa інгібітор (apixaban, edoxaban, rivaroxaban)

Призначити 4К-КПК 50 МО/кг в/в

Якщо 4К-КПК недоступний, розгляньте можливість застосування aКПК 50 МО/кг внутрішньовенно.

Розгляньте можливість використання активованого вугілля при недавньому прийомі внутрішньо (протягом 2–4 годин)

Після стабілізації стану пацієнта розглянути можливість відновлення антикоагулянтної терапії

Посібник із застосування реверсивних агентів відповідно до європейських гайдлайнів2,3

Використання КПК рекомендується відповідно до інструкцій виробника тільки для екстреної реверсії АВК (ступінь 1C)2

Ступінь 1C

Сильна рекомендація, переваги переважують ризик і , проте рекомендації можуть змінитися, якщо стануть доступні докази вищої якості.2

КПК рекомендується для зниження смертності та нормалізації МНВ* у дорослих з ВЧК, що виникають під час використання АВК3

Якість доказів: Дуже низька3

Сила рекомендацій: Висока3

АВК — антагоніст вітаміну K; ПОАК — прямий пероральний антикоагулянт; OAК — пероральний антикоагулянт; ПІТ — прямий інгібітор тромбіну; FXa — фактор Xa; 4К-КПК — чотирифакторний концентрат протромбінового комплексу; aКПК — активований концентрат протромбінового комплексу; ВЧК — внутрішньочерепний крововилив; МНВ — міжнародне нормалізоване відношення; IV — непереконливо. *Ризик великої кровотечі пов’язаний із підвищеним значенням МНВ.
1. Tomaselli GF та ін. 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway на Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants: Звіт з Америці College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol 2017; Dec 1: [Epub ahead of print]);
2. Spahn DR та ін. Crit Care 2007; 11(1): R17;
3. Christensen H та ін. European Stroke Journal 2019 0(0):1–13.

6

Концентрати протромбінового комплексу (КПК)

  • КПК - це концентрати, отримані з плазми, що містять вітамін К-залежні фактори зсідання крові II, VII, IX і X1
  • Концентрати чотирифакторного протромбінового комплексу (активований, неактивований ) рекомендуються для лікування серйозної небезпечної для життя кровотечі.2
  • Спочатку вони були розроблені як джерело фактора ІХ для лікування гемофілії.2
  • В даний час вони в основному використовуються для екстреної реверсії пероральної терапії АВК - вони забезпечують швидкий та ефективний спосіб заповнення недостатніх факторів зсідання крові та коригування міжнародного нормалізованого відношення (підвищений ризик кровотечі).3

Типи КПК

Огляд концентратів
протромбінового комплексу (КПК)

Комерційно доступні КПК мають відмінності у складі і поділяються на продукти, що містять 3 та 4 фактори.4–8

3-х факторні містить значно меншу кількість фактора VII4

4-факторні містить терапевтичні кількості фактора VII і факторів II, IX і X5

КПК, prothrombin complex concentrates; АВК, vitamin K antagonist
1. Cuker A та ін. Am J Hematol 2019;94:697–709; 2. Vigué B. Critical Care 2009, 13:209; 3. Levy JH та ін. Nat Rev Cardiology 2018; 15:273-281; 4. Yee J et al. West J Emerg Med 2019; 20 (5) 770-783; 5. Fischer D та ін. Neurocrit Care 2018; 28 (1): 43-50; 6. Prothromplex Summary of Product Characteristics, 2019; 7. Beriplex Summary of Product Characteristics, 2018; 8. Octaplex Summary of Product Characteristics, 2017.

Структура/склад КПК

Склад КПК стандартизований відповідно до керівних принципів Європейської фармакопеї.1

  • Антикоагулянти: протеїн C, протеїн S та протеїн Z1
  • Гепарин та антитромбін додаються для зменшення тромбогенності.1
  • Відносне відношення факторів II і X має бути близьким до фактору IX, але не перевищувати його більш ніж на 20%.1
  • Незважаючи на стандартизацію КПК склад комерційно доступних КПК різниться.1,2
  • Загальна концентрація фактора згортання в КПК майже в 25 разів вище, ніж концентрація в плазмі.1

КПК, prothrombin complex concentrates
1. Samama CM. European Journal of Anaesthesiology 2008; 25: 784-789; 2. Yee J et al. West J Emerg Med . 2019; 20 (5) 770-783.

3-компонентні КПК (3К-КПК)

  • Містять фактори згортання крові:

    • II
    • IX
    • X

Низький вміст VII

  • Обмеження:

    • гірша корекція МНВ при коагулопатії, зумовлені антагоністами вітаміну К (АВК)

4-компонентні КПК (4К-КПК)

  • Містять фактори згортання крові:

    • II
    • VII
    • IX
    • X
    • протеїни C та S

  • Переваги:

    • швидка нормалізація МНВ
    • менший об’єм інфузії
    • швидший час введення
    • краща корекція всіх VKDF
7

Механізм дії 4-компонентного концентрату протромбінового комплексу (4К-КПК)

Варфарин блокує VKORC1 →
↓ γ-карбоксилювання →
↓ активні фактори II, VII, IX, X

4-компонентний КПК:

Лабораторна корекція починається вже через 30 хв.

миттєво відновлює концентрацію факторів

дозволяє формувати теназний та протромбіназний комплекси

відновлює генерацію тромбіну

protein C/S знижують дисбаланс

Механізм дії КПК при реверсії антикоагулянта

1

Зовнішній і внутрішній типи тенази впливають на вироблення фактора Ха, який у поєднанні з фактором Va утворює протромбіназу , яка потім перетворює протромбін (фактор II) на тромбін (фактор IIa ).

2

Код кольору показує, який фактор концентрує безліч окремих складових фактора.

3

Тромбін викликає перетворення фібриногену в мономери фібрину, а також перетворює фібрин-стабілізуючий фактор (XIII) на його активовану форму ( XIIIa ), щоб полегшити полімеризацію фібрину і перехресний зв'язок . Ці дві реакції протікають незалежно одна від одної у присутності тромбіну.

4

Скан електронно - мікрографічного зображення нормального щільного відкладення

Ghadimi K et al. Anesth Analg 2016; 122 (5): 1287-1300.

8

Клінічні дані: порівняння реверсії дії АВК 4-компонентним КПК або плазмою

У пацієнтів на терапії АВК та гострою шлунково-кишковою кровотечою або ургентною шлунково-кишковою процедурою (n=171) [Refaai & Goldstein, 2025]:

МНВ ≤1.3 через 30 хв:
68.2% (4К-КПК) vs 0% (плазма)

Час до корекції МНВ:
45 хв (4К-КПК) vs 1326 хв (плазма)

Рівень вітаміну К-залежних факторів >50% вже через 30 хв у групі 4К-КПК

Гемостатична ефективність:
81.9% (4К-КПК) vs 75.0% (плазма)

Тромбоемболії:
не було статистично
значущої різниці

Свіжозаморожена плазма (СЖП) проти КПК для реверсування АВК

До появи КПК , СЖП була найчастіше використовуваною заміною фактора зсідання крові для реверсування АВК.1

КПК пропонують більш повний реверсивний ефект порівняно з СЖП2

  • Не потрібно підбирати групу крові.
  • Розморожування не потрібно
  • Безпечніше використовувати, ніж СЖП, тому що не викликають гострі ураження легень (TRALI)
  • Введення відбувається швидше, оскільки використовується менший обсяг
  СЖП КПК
Обсяг вступу Великий (до 30- кратного обсягу) Невеликий
Доступність Мінімум 30 хвилин Негайна
Швидкість введення Повільна Швидка (*)
Інактивація вірусів Метиленовий синій Двоетапна
Певна група крові Так Ні
Ризик TRALI Так Ні
Ризик тромбогенності Ні Так
Зміст факторів Всі II, VII, IX, X

*Infusion rate varies for different КПК, with accepted rates of 3 mL/min for Octaplex, 5 mL/min for Prothromplex TOTAL, і maximum of 8.4 mL/min for Beriplex. КПК, prothrombin complex concentrates; АВК, vitamín K antagonist; TRALI, transfusion-related acute lung injury
1. Brekelmans M та ін. J Thromb Thrombolysis . 2017; 44(1): 118–129; 2. Colomina MJ, Diez Lobo A, Garutti I, et al. Minerva Anestesiol ; 2012; 78: 358–368. Colomina et al , 2012.

Реверсія дії АВК (Altorjay Á, et al. 2015)

Міжнародне, багатоцентрове, проспективне, відкрите, нерандомізоване дослідження, розроблене для збору інформації про ефективність та безпеку, пов'язану з використанням 4-компонентного КПК для реверсії дії пероральних антикоагулянтів АВК у пацієнтів з гострою кровотечею або тих, хто потребує хірургічного втручання (n=61)

Ціль дослідження

Частка пацієнтів, які досягли нормалізації МНВ до ≤1,3 протягом 30 ± 5 хвилин після введення КПК

Пацієнти віком ≥18 років з набутим дефіцитом фактора згортання крові протромбінового комплексу (МНВ ≥2 під час скринінгу) внаслідок пероральних АВК (N=61) отримували 25, 35 або 50 МО/кг КПК.

  • Медіанний вік (діапазон), роки: 73 (25–93)
  • Медіанний зріст (діапазон), см: 172 (151–185)
  • Медіанна вага (діапазон), кг: 82 (54–115)
  • Чоловіки, n (%): 41 (67)

Ефективніть

Результати:

98%

60/61 пацієнтів досягли відмінноїа гемостатичної ефективності

100%

У всіх пацієнтів, що підлягали оцінціb, нормалізація МНВ до ≤1,3 досягла протягом 30 ± 5 хвилин після введення 4К-КПК.

Безпека

Результати:

3,3%

Частота серйозних тромботичних побічних ефектів, пов'язаних з лікуванням (2/61; гострий інфаркт міокарда та глибокий венозний тромбоз), була порівнянною з показниками, що спостерігалися в інших дослідженнях карциноми простати1–3

У 24/61 (39,3%) пацієнтів протягом 15-денного періоду спостереження спостерігалося загалом 66 побічних ефектів; вісім з них були класифіковані як серйозні побічні ефектиc та виникли у трьох (4,9%) пацієнтів1

a Відповідає або перевищує очікування щодо ефективності, засновані на досвіді попередньої гемостатичної терапії.
b МНВ було первинним результатом, і двох пацієнтів було виключено з повного набору для аналізу.
c Двоє з них були летальними, але не вважалися пов'язаними з лікуванням.
МНВ - міжнародне нормалізоване відношення;
КПК - концентрат протромбінового комплексу;
ПЧ - протромбіновий час;
АВК - антагоніст вітаміну K.
1. Altorjay Á, et al. Thromb Res. 2015;135:485–491;
2. Milioglou I, et al. J Thromb Thrombolysis. 2021;52:1137–1150;
3. Nederpelt CJ, et al. Crit Care Med. 2021;49:e1025–e1036.

66 побічних ефектів, що виникли у 24 (39,3%) пацієнтів

  • Три побічні ефекти вважалися можливими, пов'язаними з лікуванням;
  • Два були серйозними побічними ефектами (гострий інфаркт міокарда та тромбоз глибоких вен), а один був несерйозним побічним ефектом (пірексія виникла через 2 години після інфузії).

Гострий інфаркт міокарда стався через 1 день після інфузії 25 МО/кг КПК у жінки віком 83 років з серцево-судинними патологіями в анамнезі

ТГВ у верхній лівій кінцівці виник через 5 днів після інфузії 25 МО/кг. КПК у чоловіка віком 82 років з анамнезом попередніх тромботичних епізодів

ТГВ – тромбоз глибоких вен

Маркери коагуляції

Маркер Базовий рівень, медіана Постінфузія, медіана
Антитромбінова активність НП 88–94% від норми протягом 72-годинного спостереження
Фібриноген 350 мг/дл 180–390 мг/дл (референтний діапазон) до 48 годин після інфузії; підвищився до 460–510 мг/дл (вище референтного діапазону) через 48 годин
Активність протеїну С 37% 88% через 15 хвилин після інфузії
D-димер 0,36 мкг/дл 0–0,49 мкг/дл (референтний діапазон) до 6 годин після інфузії; підвищувався до 0,70–1,14 мкг/дл (вище референтного діапазону) через 6 годин

НП – не повідомлялося.
Altorjay Á, et al. Thromb Res. 2015;135:485–491.

  • Не було зареєстровано значного підвищення загального рівня D-димеру;
  • У двох пацієнтів, у яких виникли тромботичні події, можливо пов'язані з лікуванням, спостерігалося відносно високе підвищення рівня D-димеру;
  • Однак, інші пацієнти, у яких не виникли тромбоемболічні побічні ефекти, мали значно вищі рівні D-димеру, ніж ці пацієнти.

Реверсія дії АВК (Leal-Noval SR та ін., 2013)

Ретроспективне одноцентрове дослідження з визначення ефективності 4-компонентного КПК для нормалізації мнв, зменшення кровотечі та потреби у транфузіях крові у пацієнтів, які отримують або не отримують АВК (n=142)

Ціль дослідження

Зниження МНВ, а також кількість і відсоток пацієнтів, у яких МНВ залишалося ≥1,4 після інфузії КПК

Пацієнти з (+) або без (-) лікування АВК були включені та розподілені наступним чином:

  • АВК + ІП (n=76)
  • АВК + ВЧК (n=22)
  • Без АВК, неконтрольована кровотеча (n=44)

Зменшення або зупинка кровотечі спостерігалася у 75/142 пацієнтів після інфузії КПК.

Постінфузійні МНВ >1,4:

  • АВК+ІП: 36,8%
  • АВК+ВЧК: 13,6%
  • Без АВК: 52,3%

Ефективніть

Зменшення або зупинка кровотечі та/або зменшення потреби в переливанні крові після введення КПК

Середнє значення МНВ значно знизилося ( P <0,01) після інфузії КПК.

41,5%

Показники у всіх групах показали, що померло 59/142 пацієнтів

  • АВК+ІП: 27,6%
  • АВК+ВЧК: 40,9%
  • Без АВК: 65,9%

Безпека

Тромбоемболічні події (зокрема, інфаркт міокарда, інсульт головного мозку, тромбоемболія легеневої артерії та тромбоз глибоких вен) були ретельно досліджені.

0,7%

У одного пацієнта з ТГВ в анамнезі розвинувся новий ТГВ через 5 днів після інфузії 1200 МО КПК; це не вважалося пов'язаним з лікуванням.

Не виявлено нових епізодів гострого інфаркту міокарда, церебрального інсульту або тромбоемболії легеневої артерії

a Відповідає або перевищує очікування щодо ефективності, засновані на досвіді попередньої гемостатичної терапії.
b МНВ було первинним результатом, і двох пацієнтів було виключено з повного набору для аналізу.
c Двоє з них були летальними, але не вважалися пов'язаними з лікуванням.
МНВ - міжнародне нормалізоване відношення;
КПК - концентрат протромбінового комплексу;
ПЧ - протромбіновий час;
АВК - антагоніст вітаміну K.
1. Altorjay Á, et al. Thromb Res. 2015;135:485–491;
2. Milioglou I, et al. J Thromb Thrombolysis. 2021;52:1137–1150;
3. Nederpelt CJ, et al. Crit Care Med. 2021;49:e1025–e1036.
ВЧК – внутрішньочерепна кровотеча;
ІП – інвазивна процедура;

9

Застосування 4К-КПК в міжнародних та національних настановах

The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: sixth edition (2023)

2022 Guideline for the Management of Patients With Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association AHA/ASA 2022 (ICH)

СТАНДАРТИ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ «Надання медичної допомоги постраждалим з геморагічним шоком на догоспітальному та госпітальному етапах при травмі» (2022)

2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation

Diagnosis and management of acute lower gastrointestinal bleeding: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline (2021)

2020 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants

Література:

  1. Hansson K, Stenflo J. Post-translational modifications in proteins involved in blood coagulation. J Thromb Haemost. 2005;3(12):2633-2648.
  2. Hao Z, Jin DY, Stafford DW, et al. Vitamin K-dependent carboxylation of coagulation factors: insights from a cell-based functional study. Haematologica. 2020;105(8):2164-2173.
  3. Napolitano M, Mariani G, Lapecorella M. Hereditary combined deficiency of the vitamin K-dependent clotting factors. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:21.
  4. Raharimanana A, Cunat S, Falaise C, et al. Hereditary combined deficiency of the vitamin K-dependent coagulation factors. Hämostaseologie. 2025;45:396-404.
  5. Sarode R, Milling TJ Jr, Refaai MA, et al. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasma-controlled trial. Circulation. 2013;128:1234-1243.
  6. Goldstein JN, Refaai MA, Milling TJ Jr, et al. Four-factor prothrombin complex concentrate versus plasma for rapid vitamin K antagonist reversal in patients needing urgent surgical or invasive interventions: a phase 3b randomised, plasma-controlled trial. Lancet. 2015;385:2077-2087.
  7. Refaai MA, Goldstein JN. Four-factor prothrombin complex concentrate vs plasma in patients on vitamin K antagonists with gastrointestinal bleeding or needing a gastrointestinal procedure: a retrospective analysis of 2 randomized controlled trials. JACEP Open. 2025;6:100142. doi:10.1016/j.acepjo.2025.100142.
  8. Greenberg SM, et al. 2022 Guideline for the Management of Patients With Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. Stroke. 2022;53:e282-e361.
  9. Tomaselli GF, Mahaffey KW, Cuker A, et al. 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants. J Am Coll Cardiol. 2017;70(24):3042-3067.
  10. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 2021 EHRA Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Europace. 2021;23(10):1612-1676.
  11. Milling TJ Jr, Refaai MA, Sengupta N. Reversal of anticoagulants in gastrointestinal bleeding. Dig Dis Sci. 2021;66:3921-3935.
  12. Douketis JD, Spyropoulos AC, et al. Perioperative Management of Antithrombotic Therapy: An American College of Chest Physicians Clinical Practice Guideline. Chest. 2022;162(5):e207-e243. doi:10.1016/j.chest.2022.07.025.
  13. Practical Haemostasis. Vitamin K & vitamin K-dependent factors. practical-haemostasis.com (accessed 2026-02-15).
  14. PathologyOutlines. Vitamin K deficiency / VKA-related coagulopathy. pathologyoutlines.com (accessed 2026-02-15).

Даний веб-сайт містить рекламу
Проєкт створено ТОВ «Такеда Україна»
© ТОВ “Такеда Україна” 2026. Всі права захищені»

«ТАКЕДА» та є зареєстрованими торговельними марками компанії «Takeda Pharmaceutical Company Limited»
VV-MEDMAT-135371